據(jù)羅氏旗下基因泰克估計，現(xiàn)在已知與疾病相關(guān)靶點有4000個、但只有1000個有了相關(guān)藥物。為了為剩下的3000個蛋白找到合適藥物GENE提出幾個主攻方向，如大環(huán)化合物、RNA調(diào)控劑、化學(xué)誘導(dǎo)二聚、靶向遞送等。這些小分子藥物開發(fā)的重要前沿當(dāng)然不止GENE在參與，但同時開發(fā)這些技術(shù)的公司也并不太多。不可成藥靶點指那些高活性配體的理化性質(zhì)太差、以至于無法給藥或無法達(dá)到靶點所在位置的蛋白，配體盡管對純化蛋白結(jié)合力很高但生物活性無法達(dá)到治療水平。因為傳統(tǒng)小分子藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)和已有化合物結(jié)構(gòu)類型的限制，很多蛋白家族如磷酸酶、蛋白相互作用靶點、MMP等成藥性很差。當(dāng)然不可成藥只是相對于當(dāng)前技術(shù)和化合物類型，如KRAS這個最有名的不可成藥靶點因為片段藥物設(shè)計最近脫單。
兩年前Stott預(yù)言制藥業(yè)即將進(jìn)入負(fù)回報區(qū)，他認(rèn)為最可能逆轉(zhuǎn)這個趨勢的技術(shù)就是能把高活性的大分子配體遞送到細(xì)胞內(nèi)的技術(shù)，這在很大程度上將解決難成藥靶點的成藥性問題。大環(huán)化合物可能是這個方向的一個突破口。大環(huán)化合物與非環(huán)（直鏈）分子的區(qū)分是程度上而不是本質(zhì)上的，直鏈分子也有環(huán)狀構(gòu)象（即三維形狀）、只是還有更多其它構(gòu)象。環(huán)狀分子因為可能構(gòu)象數(shù)量大大少于直鏈分子、很多直鏈分子被代謝、或被外排泵識別的構(gòu)象環(huán)狀分子沒有，所以代謝穩(wěn)定性和過膜性都可能有較大改善。但大環(huán)化合物合成比較困難，只有結(jié)構(gòu)相對簡單的環(huán)肽可以大規(guī)模合成。GENE與日本一個叫做PeptiDream的多肽平臺技術(shù)公司合作，估計是尋找這類藥物。
其它幾個技術(shù)都是間接改善成藥性。RNA調(diào)控劑主要是調(diào)控RNA剪接這一步，或者糾正一個剪接錯誤、或者故意制造剪接事故而減少靶點蛋白的合成。這個技術(shù)過去10年已經(jīng)從癡人說夢變成了上市藥物，GENE自己就有一個SMA藥物risdiplam已經(jīng)接近上市?，F(xiàn)在已有幾個小生物技術(shù)公司專門開發(fā)這類藥物，大藥廠如諾華、輝瑞也都有這個技術(shù)。目前這類藥物還只用于單基因罕見病，所以藥價很高。今天輝瑞的RNA調(diào)控劑藥物tafamidis因為22萬美元售價遭到支付部門質(zhì)疑。
化學(xué)誘導(dǎo)二聚是細(xì)胞過程一個常見調(diào)控機(jī)制，但因為技術(shù)支持有限很少藥物是根據(jù)這個機(jī)制設(shè)計的。相對容易設(shè)計的是以PROTAC為代表的誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)，Arvinas今年有分別針對雌激素和雄激素受體的兩個藥物進(jìn)入臨床。但其它技術(shù)同樣可能間接調(diào)控不可成藥蛋白，前幾天創(chuàng)建EQRx的Borisy曾經(jīng)參與創(chuàng)建一個叫做Warp Drive Bio的公司，就是利用這個技術(shù)。他的研究生老板Schreiber去年也呼吁制藥業(yè)開始搭建評價這類藥物的技術(shù)支持平臺。靶向遞送當(dāng)然是個很老的概念，最近幾個ADC因為臨床效果很好令這個技術(shù)的可信度增加。但上周羅氏總裁在接受路透社采訪時說ADC太復(fù)雜、羅氏已經(jīng)改變戰(zhàn)略方向。據(jù)說羅氏5年前有十幾個ADC藥物在臨床，現(xiàn)在只有一個、還不是抗癌藥。
因為絕大多數(shù)靶點目前為不可成藥靶點，所以不解決這個問題新藥產(chǎn)出無法有大幅度提高。除了這些間接手段，化學(xué)家也可以合成更多結(jié)構(gòu)類型擴(kuò)大成藥空間。遺憾的是新型結(jié)構(gòu)類型尋找非常困難，也與制藥業(yè)流行的高通量思路相悖、所以并不是一個主要投資方向。雖然現(xiàn)在已有近2000小分子藥物，但結(jié)構(gòu)類型卻十分有限、90年代有人統(tǒng)計多數(shù)藥物是30幾個母核的衍生物。很多結(jié)構(gòu)類型來自天然產(chǎn)物或內(nèi)源性荷爾蒙，合成藥物中最著名的結(jié)構(gòu)類型苯并二氮卓的發(fā)現(xiàn)是因為一次偶然事故。Sternbach本來想隨機(jī)做個新結(jié)構(gòu)，結(jié)果只生成了這個副產(chǎn)物。一次打掃實驗室本來想扔掉這個副產(chǎn)物，但扔之前他給做藥理的同事一點試一下，結(jié)果誕生了這個最多產(chǎn)的結(jié)構(gòu)類型。另一個獨特結(jié)構(gòu)是色苷酸鈉，卻本是一個雜質(zhì)。而用高新技術(shù)從頭設(shè)計成功的成藥骨架非常有限。
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